Né en 1963, Denis Podalydes entre en 1984 au Conservatoire National d'Art Dramatique de Paris, dans les classes de Jean-Pierre Vincent et Michel Bouquet.
Il débute au théâtre en 1988 avec le Sophonisbe de Corneille dans le rôle de Lépide (1988) et poursuit notamment avec La Double Inconstance de Marivaux ou encore Ruy Blas de Victor Hugo.
En 1997, le comédien entre à la Comédie Française, dont il est sociétaire. Il y joue entre autres le Marquis dans Le Legs de Marivaux, Octave dans Les Fourberies de Scapin en 1998, et obtient le Molière 1999 de la révélation masculine pour son interprétation de Ivan Alexandrovitch Khlestakov dans Le Revizor de Gogol.
En parallèle, il poursuit une carrière cinématographique, qu'il amorce en 1989 avec Xénia de Patrice Vivancos et qu'il poursuit sous la direction de son frère Bruno dans Versailles Rive-Gauche en 1992. Les deux frères se retrouvent trois ans plus tard avec Dieu seul me voit. On le voit aussi dans Comment je me suis disputé de Arnaud Desplechin (1994), Jeanne et le garçon formidable de
Olivier Ducastel et Jacques Martineau (1997), Les Enfants du siècle de Diane Kurys (1998) ou Le voleur de Saint-Aubin de Claire Devers (1999).
En 2000, il revient au théâtre avec Le Misanthrope et signe la mise en scène de la pièce Tout mon possible.
Il sera à l'affiche de Les frères Soeur de Frédéric Jardin, qui sort en salles le 5 juillet.
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