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Katherine Heigl a vu le jour le 24 novembre 1978 à Washington. Elle est élevée dans une famille très stricte et en 1986, son frère qui avait alors 15 ans, meurt dans un grave accident de voiture.

C'est grâce au soutien de sa tante qu'elle commence à poser pour des publicités dès l'âge de dix ans avant de décrocher ses premiers rôles dans des films. En 1994, elle apparaît ainsi dans le remake américain du film Mon père, ce héros. Elle s'illustre ensuite dans plusieurs productions mais c'est surtout dans des séries télévisées qu'elle parvient à se faire un nom. Elle joue ainsi entre 1999 et 2002 dans la série de science-fiction Roswell où elle donne la réplique à Jason Behr, avec lequel elle a une liaison. Elle enchaîne ensuite avec le rôle de Izzie Stevens dans Grey's Anatomy pour lequel elle remporte l'Emmy Award du meilleur second rôle dans une série télévisée. La même année, elle est classée parmi les 100 plus belles femmes par le magazine FHM. Depuis 2006, elle a une liaison avec le chanteur Josh Kelley qu'elle a rencontré sur le tournage de l'un de ses clips. Le mariage est prévu pour le 23 décembre 2007.