Marcia Cross est née le 25 mars 1962 à Malborough dans le Massachusets. Elle découvre très tôt sa vocation d’actrice et se tourne vers la comédie. Après avoir obtenu un diplôme de la Julliard School de New York, elle démarre une carrière au théâtre dès 1984. Parallèlement, elle fait ses premiers pas à la télévision, notamment dans la dernière saison de la série à succès The Edge of Night, avant d'intégrer en 1992 l'équipe de Melrose Place dans laquelle elle jouera pendant 5 ans.
En 1993, son compagnon de l'époque, l'acteur Richard Jordon est victime d'une foudroyante tumeur au cerveau qui laissera l'actrice très fortement perturbée. Restée longtemps célibataire après le décès de ce dernier, elle doit se battre contre des rumeurs d'homosexualité colportées par les médias.
En 1997, elle décide de quitter la série Melrose Place pour revenir sur les bancs de l'Université et obtenir un Master's Degree en psychologie. Elle continue cependant d'apparaître ponctuellement dans des séries télévisées comme Seinfeld, Au delà du réel, l'aventure continue, ou encore Ally McBeal.
En 2003, l'actrice accepte de participer au casting de la série Desperate Housewives qui était alors en préparation. Elle décroche le rôle le plus marquant de sa carrière, celui de Bree Van De Camp, une ménagère bourgeoise maniaco-compulsive. La série fait un tabac aussi bien commercial que critique et la comédienne est nominée pour recevoir plusieurs récompenses comme le Golden Globe, le Golden Satellite ou encore le TV Guide Award.
En 2005, elle se fiance avec Tom Mahoney, un courtier de 48 ans, qu'elle épouse l'année suivante dans une église de San Gabriel en Californie. Depuis le 20 février 2007, ils sont parents de deux jumelles prénommées Eden et Savanah.
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