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Née le 1er mai 1956 à Paris, Catherine Frot est la fille d'un ingénieur et d'une professeur de Mathématiques.

Elle commence à prendre des cours de théâtre et de comédie dès l'âge de 14 ans tout en continuant l'école. En 1974, elle entre à l'école de la rue Blanche, puis au Conservatoire. A la même époque, elle fait aussi partie de la Compagnie du Chapeau Rouge qui connaît un fort succès lors du festival d'Avignon Off en 1975.

C'est en 1980 qu'elle fait ses premiers pas au cinéma dans le rôle que lui offre Alain Resnais dans Mon oncle d'Amérique, avant d'obtenir un César du Meilleur second rôle pour Escalier C. Mais elle n'abandonne pas le théâtre pour autant et joue dans la pièce Un air de Famille aux côtés d'Agnès Jaoui et Jean-Pierre Bacri, qui est ensuite adaptée au cinéma par Cédric Klapisch avec succès. Couronnée d'un nouveau César, l'actrice enchaîne les comédies devenues cultes comme Le dîner de cons (1998) de Francis Veber et La Nouvelle Eve de Catherine Corsini. Le genre comique continue de lui sourire avec Chouchou (2003) et Les soeurs fâchées (2004). Elle s'essaye alors à des rôles plus dramatiques avec Vipère au poing (2004) ou La tourneuse de pages en 2006. On la retrouve en 2007 dans Odette Toutlemonde d'Eric-Emmanuel Schmidt.

Côté famille elle est mariée à Michel Couverlard et a une fille adoptive prénommée Suzanne.