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Chris Colombus est né le 10 septembre 1958 à Spangler en Pennsylvanie (États-Unis).

Il commence ses études supérieures à la Tisch School of the Arts de New York. Le jeune homme y suit une formation pour devenir un artiste complet et exceller aussi bien en danse qu'en comédie et autres disciplines. Au bout de quelques temps, ses efforts portent et il parvient à vendre son tout premier scénario, Jocks.

Mais sa carrière commence réellement en 1984 lorsqu'il scénarise les Gremlins puis Les Goonies en 1985 pour le réalisateur James Foley. En 1987, il endosse enfin le rôle de réalisateur pour le film Nuit de folies puis pour Heartbreak Hotel l'année suivante. Mais c'est son escapade dans le film Maman, j'ai raté l'avion en 1990 en tant qu'acteur-réalisateur qui va dynamiter sa carrière. Le long-métrage est un succès planétaire et révèle aux yeux du monde le jeune Macaulay Culkin. En 1992, il réalise le deuxième volet de ces aventures avec Maman, j'ai encore raté l'avion.

Chris Colombus écope d'un nouveau succès l'année suivante avec Madame Doubtfire en 1993, pour lequel Robin Williams excelle en nounou allumée. Les deux hommes se nouent d'amitié et collaborent une nouvelle fois ensemble dans Neuf mois aussi en 1995, Hugh Grant et Julianne Moore faisant eux aussi partie du casting. Chris réunit ensuite Susan Sarandon et Julia Roberts dans la comédie dramatique Ma meilleure ennemie en 1999. Puis l'année 2000 marque une nouvelle collaboration entre Chris et l'acteur Robin Williams avec L'homme bicentenaire.

A partir de 2001, l'homme s'attaque en tant que réalisateur-producteur à l'événement Harry Potter au cinéma : Harry Potter à l'école des sorciers, Harry Potter et la chambre des secrets en 2002 et Harry Potter et le prisonnier d'Azkaban en 2004.

En 2005, Chris Colombus réalise Les 4 fantastiques avec Jessica Alba et poursuit l'aventure en 2007 avec Les 4 fantastiques et le surfer d'argent.

Il reprend ensuite sa carrière d'acteur en 2006 à l'occasion du film Rent au côté de la radieuse Rosario Dawson puis produit le succès que l'on connaît, La nuit au musée en 2007 et sa suite en 2009. En 2008, il met aussi en scène Hayden Panettiere dans le film I Love You, Beth Cooper.