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Casey Affleck est né le 12 août 1975 à Falmouth aux Etats-Unis, il est le petit frère de l'acteur Ben Affleck. Après avoir débuté sur les écrans dans le téléfilm Lemon Sky à l'âge de 12 ans, il effectue des études à la George Washington University puis à Columbia à New York, où il obtient un diplôme en Physique et en astronomie.

Casey Affleck décroche son premier grand rôle quelques années plus tard dans le film Prête à Tout de Gus Van Sant aux côtés de Nicole Kidman en 1995. Il retrouve ensuite plusieurs fois le réalisateur, notamment sur le tournage de Will Hunting aux côtés de son frère Ben, puis dans le film Gerry sur lequel il est à la fois acteur, scénariste, monteur et producteur.

Acteur moins prolifique que son frère, Casey Affleck a néanmoins dans sa filmographie quelques grosses productions hollywoodiennes comme la série des American Pie 1 et 2 en 1999 et 2001, puis le film Ocean Eleven en 2001 et sa suite Ocean Thirteen en 2007, avec Brad Pitt, Matt Damon et George Clooney. Il a également joué dans l'adaptation de la pièce Hamlet en 2000, ainsi que dans Lonesome Jim aux côtés de Liv Tyler en 2005.

Casey Affleck est marié depuis 2006 à l'actrice Summer Phoenix dont il a un fils, né en 2003.

En 2007, l'acteur enchaîne un nouveau projet aux côtés de son frère et occupe l'affiche du film Gone, Baby Gone mis en scène par Ben Affleck.