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Michelle Pfeiffer est née le 29 avril 1958 à Santa Ana en Californie. Elle est la deuxième d'une famille de quatre enfants. Ses deux sœurs, Dedee et Lori ont choisi comme elle de devenir actrice.

Jeune fille, Michelle Pfeiffer remporte de nombreux prix de beauté. Elle choisit tout d'abord de suivre des études de journalisme et sort diplômée de la Fountain Valley High School en 1976. Elle décide ensuite de suivre des cours de théâtre au Golden West College. Pour gagner un peu d'argent, elle est caissière dans un supermarché. Elle s'aperçoit rapidement que, si un jour elle veut faire carrière, elle doit quitter sa ville qui lui offre peu d'opportunités.

En 1978, elle rejoint Hollywood. Elle participe à des concours de beauté ce qui lui permet d'être remarquée par des producteurs qui lui offrent de petits rôles dans des publicités ou des séries pour la télévision. En 1979, elle fait donc ses débuts à la télévision dans une série burlesque appelée Delta House.

Ses débuts au cinéma datent de l'année suivante. Elle obtient un rôle dans une comédie romantique : Falling in love again. Deux ans plus tard, on la retrouve dans le remake de Grease de Patricia Birch qui ne sera pas un franc succès, mais qui la fait connaître au grand public. Elle joue ensuite dans plusieurs films interprétant des rôles divers et on la remarque aux côtés d'Al Pacino en maîtresse cocaïnomane de Tony Montana dans Scarface (1983) de Brian de Palma. En 1985, elle interprète une fille paumée et attachante poursuivie pour une sombre histoire par des terroristes iraniens dans Série noire pour nuit blanche de John Landis.

En 1988, elle revient plus sulfureuse que jamais dans les Liaisons dangereuses de Stephen Frears aux côtés de Glenn Close et de John Malkovich. Ce rôle lui permet d'être pour la première fois nominée aux Oscars. En 1989, elle doit sa seconde nomination au film de Jonathan Kaplan, Susie et les Baker boys où elle joue une chanteuse de jazz accompagnée de deux musiciens, Jeff et Beau Bridges. Elle interprète elle-même de façon remarquable les grands standards du Jazz.

Mais c'est sûrement grâce à sa très sensuelle et féline interprétation de Selina Kyle, alias Catwoman dans Batman, le défi (1992) de Tim Burton qu'elle restera dans toutes les mémoires. Aux côtés de Michael Keaton, de Dany de Vito et de Christopher Walken, on assiste à la transformation d'une petite secrétaire peu sûre d'elle en une chatte vengeresse, toute vêtue de cuir et armée de griffes.

En 1993, on la retrouve en costume d'époque sous la direction de Martin Scorsese dans Le temps de l'innocence. En 1995, elle déchaîne le Box Office américain dans Esprits Rebelles de John N.S Smith où elle joue une enseignante devant affronter une classe difficile. Depuis, elle est devenue productrice de films et apparaît régulièrement dans des comédies romantiques qui ne rencontrent pas un grand succès (Au plus profond de l'océan en 1998, Une vie à deux en 2000…).

Depuis 1994, elle est mariée à David E. Kelley, producteur de nombreuses séries dont La loi de Los Angeles ou Ally McBeal. Elle a une petite fille, Claudia Rose, adoptée en 1993 et un petit garçon John Henri, né en 1994. Elle vit à Santa Barbara et possède un appartement à New York. Elle reste très discrète sur sa vie privée.