Andrea de Matteo surnommée Drea de Matteo, est née d'une famille italienne dans le Queens.

Souhaitant devenir réalisatrice, la jeune fille entre à la prestigieuse Tisch School of The Arts, de l'université de New York. Suivant les recommandations faites à tout étudiant désirant devenir réalisateur, elle s'inscrit à des cours de comédie, qui seront une grande révélation pour elle. Drea se révèle très douée et décide du coup de persévérer dans cette voie.

La série Les Soprano lui offrent, en 1999, son premier grand rôle. Elle y incarne Adriana La Cerva, la fiancée du neveu du héros de la série, Tony Soprano ( alias James Gandolfini). Ce rôle n'était prévu à l'origine que pour un épisode, mais face à la performance de l'actrice, les producteurs décident d'en faire un personnage récurrent. Drea restera donc jusqu'en 2004 dans la série et remportera même un Emmy Award en 2004 dans la catégorie "Meilleur second rôle féminin dans une série dramatique". Elle rejoint la même année le spin-off de la série Friends intitulé Joey pour y incarner Gina Tribbiani, la soeur du héros.

Mais la télévision n'est pas la seule occupation de l'actrice. Elle se lance aussi au cinéma et sera remarquée dans Opération Espadon en 2001 ou encore Assaut sur le Central 13 en 2005.

Tout sourit à l'actrice niveau vie professionnelle. Mais c'est aussi le cas de sa vie privée. Elle est fiancée avec le chanteur country Shooter Jennings, son compagnon depuis 2001, avec qui elle a eu une petite fille en 2007.